2025年04月27日 星期日
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海洋生物活性物质研究开发进展
 所谓生物活性物质,是指来自生物体内的对生命现象具有影响的微量或少量物质。海洋生物活性物质,则是指海洋生物体内所含有的对生命现象具有影响的微量或少量物质、主要包括海洋药用物质、生物信息物质、海洋生物毒素产生物功能材料等海洋生物体内的天然产物。
  随着环境污染的加剧和人类寿命的延长,心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病、老年性痴呆症等疾病日益严重地威胁着人类健康,艾滋病、玛尔堡病毒病、伊博拉出血热等新的疾病又不断出现,仅病毒病世界上平均每年就新增2-3种。人类迫切需要寻找新的、特效的药物来治疗这些疾病。人们纷纷将目光投向海洋。此外,人们还希望利用海洋生物活性物质开发出增进健康、预防疾病的营养食品、保健食品,有些海洋生物活性物质还可用于化妆品中,有的可制成特殊的生物功能材料,使得海洋生物活性物质成了研究热点。
一、海洋生物活性物质的筛选

  筛选是研究和开发海洋生物活性物质的第一步。传统的筛选方法是利用实验动物或其组织器官对某种化合物或混合物进行逐一的试验,速度慢,效率低,费用高。近年来,随着科学技术的发展,活性物质筛选逐步趋向系统化、规模化、规范化,特别是分子生物学技术的发展,使得活性物质的筛选技术有了很大的改进。目前国际上发明了以分子水平的药物模型为基础的大规模筛选技术,即使用生命活动中具有重要作用的受体、酶、离子通道、核酸等生物分子作为大规模筛选中的作用靶点,来进行活性物质的筛选,这些方法具有简便、快速、命中率高、费用低等优点,有的还可以用机器人进行操作。美国还发明了用基因工程受体,如以癌基因和抑癌基因为作用靶点进行抗肿瘤药物筛选,还建立了60株人癌细胞株组成的板块筛选系统,对化合物进行初步筛选,然后再进行动物体内试验。而目前国内对海洋生物活性物质的筛选主要还是使用传统的方法。

二、海洋生物活性物质生源材料的培养

  能获得丰富的生源材料是开发海洋生物活性物质的基础。由于大多数生物活性物质在海洋生物体内含量很微,用现有的海洋生物作为开发的资源是相当困难的,而大部分海洋生物活性物质结构比较复杂,又难以进行全人工合成,因此,富含生物性物质生源材料的大规模培养就成了关键的问题之一。解决这一问题,一是通过人工栽培或养殖富含活性物质的海洋生物;二是利用生物技术培养生源材料。
  目前,国际上对生物技术在海洋生物活性物质研究和开发中应用研究得最多的是基因工程,即通过分离、克隆活性物质的基因,转入高效、廉价表达系统进行生产,以获得大量高质量的产物。在医药研究领域,基因工程多肽和蛋白质类药物、单克隆抗体及新型诊断试剂的研究和开发,是现代生物技术影响最大、效益最好、发展最快的领域。以美国为例,1997年7月,美国食品药品局(FDA)已准上市的基因工程药物、疫苗和注射用单克隆抗体达39种,尚有10多种产品正待FDA批准,还有300多种生物制剂正在进行或完成临床试验。另有2000多种药品处于研制阶段,预计每年平均有5-8种产品投放市场。各类生物技术公司1000多家,形成规模生产的有20多家,基因工程药物销售额1997年超过60亿美元,年增长20%以上。世界其他国家在基因工程药物研究方面也发展很快。但是,海洋基因工程药物研究仅是开始。90年代以来开始了海洋药用基因的克隆以及在微生物中的表达工作,并取得了一定的进展。但是目前为止,世界上尚未有转化成工业化生产的海洋基因工程药物产品。
  海洋生物发酵工程主要是通过对富含活性物质的海洋微生物进行发酵培养,从中获得大量的产物,研究表明,海洋生物活性物质的初始来源,大部分甚至全部来自海洋微藻和微生物等低等海洋生物。
  利用生物反应器培养微藻开发海洋生物活性物质,也是世界上的一个研究热点。从广义上讲,用散开的水池培养微藻也是一种生物反应器技术,但其效率比较低。研究较多的是,利用封闭的光生物反应器来培养微藻,但这项技术目前还未达到大规模实用化的阶段。有些海洋异养微藻可以通过发酵进行培养,也是一种生物反应器技术,美国有公司利用发酵法培养异养微藻,生产EPA和DHA,已经达到工业化生产的阶段。
  酶的生产和应用的技术过程称为酶工程。国外从耐寒、耐高温、耐高压和耐高盐度的海洋微生物中,分离出了一些特殊的酶类,如,对热稳定的DNA聚合酶、在组织培养中有分散细胞作用的胶原酶、能催化卤素进入代谢产物中的卤素过氧化物酶等等。日本的研究者已经建立了一种诱导微藻大量生产超氧化物歧化酶的方法,可以用在医药、化妆品和食品上。酶工程的发展,为工业技术的进步作出了巨大贡献,酶制剂本身也形成了巨大的市场。至1997年,全球的酶市场约为14亿美元,并以每年4%-5%的速度增长。由于新药开发及制药新技术的需要,特殊用酶迅速增加,已成为酶技术开发中的重点。由于海洋生物的特殊性,特别是生活在极端环境下的海洋微生物和微藻,其体内含有丰富的极端酶,已成为生物技术的重要研究领域,这不仅可提供工业特殊用酶,也为获得新的生物活性物质提供极好的生物资源库。
  国内应用生物技术进行海洋生物活性物质研究和开发,也做了不少工作。其中利用基因工程技术开发海洋蛋白类药物起步较快,先后开展了别藻蓝蛋白、海葵毒素、鲨鱼软骨蛋白、芋螺毒素、降钙素等药用基因克隆与表达的研究,已形成了一定的优势。海洋微藻光生物反应器技术,海洋微生物活性物质的筛选和发酵培养,应用细胞工程技术开发生物活性物质等研究工作都已经启动。但总的来看,还是处于刚刚开始的阶段。

三、海洋生物活性物质分离纯化和产品制备技术

  开展海洋生物活性物质的研究,其最终目的是将其开发成产品投放市场,因此海洋生物活性物质的分离、纯化及产品制备等技术,是海洋生物活性物质的重要研究领域,也是目前国内生物活性物质研究开发中最迫切的需要,而且今后无论发展到什么阶段,这类技术也是必不可少的。
  近年来,有许多新的、先进的技术应用于海洋生物活性物质的分离、纯化及产品制备过程中,如超临界流体萃取、双液相萃取、灌注层析、分子蒸馏、膜分离等现代分离技术,提高化合物活性的分子修饰、组合化学技术,加速药物研制的计算机辅助药物设计技术等。上述技术有的已经在国内海洋生物活性物质研究与开发中得到了应用,如超临界CO2萃取技术已用于海洋生物中脂类和高度不饱和脂肪酸的分离提取,分子蒸馏技术已经在海洋鱼油制品的生产中得到了应用;以分子修饰提高天然产物的生理活性的例子则更多。近十几年来,我国已经有一大批海洋药物和海洋保健食品投放市场,如PSS,硫酸软骨素,脱溴海兔毒素,头孢菌素,玉足海参素渗透剂,鱼油胶囊,β胡萝卜素等,这些产品都是通过对海洋生物中天然存在的活性物质的提取、分离、纯化等过程而研制得的,其中有些经过化学修饰,进一步提高了其作用效果。随着科学技术的发展,现有的技术将不断完善,新的技术会不断出现,将带动海洋生物活性物质的研究与开发以更快的速度发展。

四、我国研究和开发中存在的主要问题及对策

  目前我国海洋生物活性物质的研究和开发与世界先进国家相比还存在相当差距,其主要表现在:(l)活性物质筛选等基础性工作薄弱。1976年以来,全世界从海洋生物中分离得到的新型化合物达3000多种,而我国进行海洋生物活性物质筛选的单位不多,分离得到单体且属新型化合物的很少,其原因是筛选需要大量的投入,而且短期内难以见到经济效益。(2)活性物质的分离、纯化等技术与国外存在较大差距,设备落后,质量差,速度慢。(3)利用基因工程、细胞工程、酶工程、生化工程等生物技术手段,进行海洋生物活性物质开发更是刚刚起步,大部分项目还是处于研究的初期。(4)产业化水平低。国内虽已开发出了一些海洋药品,但真正能称为海洋一类新药的很少,大多属于中药类、而且其中绝大部分的长期疗效还有待进一步观察;开发出的海洋保健食品,只有少数是功能因子已知的第三代保健食品;海洋化妆品、海洋生物分子材料的研究开发则更少。很多研究开发项目常常出现一窝峰而上的现象,很多是较低水平上重复。
  存在上述问题的原因很多,科技投入不足是重要原因之一。我国投入海洋生物活性物质研究与开发的经费,同发达国家相比很少。以海洋药物这一最重要的领域为例,美国投入海洋药物的研究基金达到植物化学药物和合成药总资金的11%,而我国不到1%;1991年,美国大学与国立海洋生物技术研究中心的研究费为4400万美元,其中海洋药物占14.6%;日本通产省1991年对海洋药物和其他精细化学品研究的投资也达150亿日元;我国高校或科研单位的海洋新药能得到的资金投入则很少。从企业投入来看,国外制药集团每年用产值的10%-15%投入新药研究开发,少则几百万美元,多至几亿美元,尤其重视发现新的单体。我国制药企业多数规模不大,利润有限,每年能拿出100万元人民币用于新药,特别是用于海洋药物研究开发的单位甚少;大多数企业只需要短平快项目,而不肯投入基础研究,使新药开发缺乏资金后盾。另外,科技力量分散,中试环节薄弱等,也是影响我国海洋生物活性物质研究的重要原因。
  为加快我国海洋生物活性物质研究和开发的速度,应增加经费支持,国家和地方政府应加大资金投入,相关企业从自身利益出发也应给予充分的重视,提前介入有关的研究与开发;全国应建立相应的海洋生物活性物质研究开发中心(或基地),中心既要有较高水平的研究技术队伍,又要配备比较先进齐全的设备;要发挥高校、科研院所和生产企业三方面优势,共同努力,加快培养相关的研究技术人才,同时要吸引更多从事本领域研究和开发的留学人员归国参与该领域工作;建立全国从事海洋生物活性物质研究开发的协调组织和全国海洋生物活性物质数据库。
  海洋生物活性物质的研究与开发是比较容易见到直接经济效益的领域,应该特别给予重视,使之能够得到快速的发展。